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IMPORTÂNCIA DA MELATONINA NA REGULAÇÃO DO SONO E DO RITMO CIRCADIANO- UMA ABORDAGEM CLÍNICA


por: Veralice Meireles Sales de Bruin -Departamento de Medicina Clínica-UFC

Introdução: conceitos gerais sobre a melatonina e a sua utilidade terapêutica

            A melatonina, um hormônio produzido pela glândula pineal, diminui com a idade e influi sobre o rítmo sazonal e circadiano, sobre o ciclo sono-vigília e sobre a reprodução. Apresenta um padrão de secreção dia-noite, sensível a luminosidade, com início de elevação no início da noite e queda no final. .  Uma via neural complexa envolve as células ganglionares da retina que se conectam aos pinealócitos. Essa via utiliza o nervo óptico, o núcleosupraquiasmático, o hipotálamo lateral e as fibras pré-ganglionares na medula espinhal, que fazem sinapse com o gânglio cervical superior, e estas através dos nervos simpáticos pós-ganglionares alcançam a glândula pineal. Sob circunstâncias naturais de um ciclo claro-escuro ocorre uma produção rítmica circadiana de melatonina. A exposição a luminosidade (luz brilhante) é suficiente para suprimir a síntese de melatonina. Evidências clínicas e experimentais mostram que diversos estados biológicos incluindo o humor podem ser influenciados pela melatonina.

Estudos mostram que a melatonina é uma substância de distribuição ubíqua e de efeitos órgão e espécie específicos. Portanto, apesar de muito ter-se propagado sobre a sua utilidade terapêutica, deve-se considerar que suas propriedades e aplicações devem ser tomadas com cautela. Vale a pena afirmar que existem diversas condições associadas ao sono em que a melatonina apresenta um benefício terapêutico largamente comprovado. Na Europa e nos Estados Unidos, a melatonina ainda é tratada como um suplemento alimentar e as preparações terapêuticas não passam pelo controle de qualidade a que os medicamentos estão sujeitos. No Brasil o medicamento tem o seu uso proibido apesar de tratar-se de uma substância com baixa toxicidade e o mesmo não se pode dizer de vários agentes que são liberados para uso terapêutico como indutores do sono. Na maioria das vezes, a melatonina tem sido usada na dose de 3mg uma hora ao deitar-se.

Efeitos hípnicos e cronobióticos da administração da melatonina

A melatonina funciona como indutor do sono e estudos recentes sugerem que ela age mais como um agente que prepara o indivíduo para o sono talvez sinalizando para uma redução da temperatura corporal. Nesse sentido, ela atuaria através de suas propriedades cronobióticas. Uma metanálise recente mostrou que a melatonina não altera substancialmente as medidas do sono reforçando o conceito anterior.

Os distúrbios do ritmo circadiano

            Atraso da fase do sono: Diversas situações clínicas se associam a atrasos, avanços ou perturbações do ritmo fisiológico do sono e nesses casos, a melatonina apresenta boa ação terapêutica. O atraso da fase do sono é uma condição que se expressa mais na adolescência como uma tendência para dormir tarde e acordar tarde. Em alguns casos os pais confundem esses sintomas com insônia ou com sonolência diurna. A exposição ao sol pela manhã e o uso da melatonina algumas horas (3-5) antes da hora desejada do sono pode restabelecer os horários regulares de sono. É comum que esta condição seja de manifestação familiar e transtorno do humor pode coexistir principalmente nos casos graves. Há quem proponha que o atraso de fase e o transtorno depressivo realizam um ciclo vicioso.

            Avanço da fase do sono: O avanço de fase é o contrário da síndrome anterior e é freqüentemente observado em idosos. Esses indivíduos deitam-se muito cedo e despertam nas primeiras horas da madrugada causando transtorno familiar. A exposição a luz no final da tarde costuma prolongar o início do sono para horários mais desejados.

Jet Lag: Pessoas que se deslocam dentro de um fuso horário podem se ressentir pelas alterações hormonais e de temperatura corporal que não acompanham a vigília e o sono socialmente desejados. Habitualmente observa-se uma tendência fisiológica para atrasar a fase do sono portanto o deslocamento para oeste é bem melhor tolerado. Jet Lag torna-se pior com a idade mais avançada quando os mecanismos de adaptação se reduzem. Fadiga, dores no corpo, cefaléia, irritabilidade, e alterações cognitivas podem ocorrer apesar do indivíduo sentir-se desperto. O ajuste de temperatura corporal pode levar alguns dias. Diversas medidas como exposição a luz são utilizadas para minimizar estes sintomas. O uso da melatonina uma hora antes de deitar-se facilita a adaptação no jet lag.

Trabalho de turnos: Trabalhadores que necessitam utilizar um sistema de turnos estão potencialmente sujeitos a redução de horas de sono, má qualidade do sono e suas implicações, ou seja, fadiga, irritabilidade e alterações cognitivas. Homens estão mais expostos a esse tipo de trabalho e a troca de turnos com redução de horas de sono associa-se potencialmente a sonolência e acidentes graves. O estresse como injúria crônica pode desempenhar papel no aparecimento de condições patológicas e esse ainda é um assunto que necessita mais estudos. Diversas situações de trabalho como controle de transportes, telefonia e trabalho de hospitais necessita do sistema de turnos. A identificação de indivíduos mais inclinados a atividades noturnas ou indiferentes quanto ao cronotipo (morning-eveningness)  ainda não foi amplamente desenvolvida . O controle a exposição a luz e o uso da melatonina são algumas das terapias utilizadas essa situação. Alguns estudos mostram benefício após o uso da melatonina em trabalhadores que são expostos ao ritmo de turnos porém essas evidências ainda são controversas. Medidas como uso de óculos escuros ao sair do trabalho e identificação dos problemas individuais devem ser encorajadas dado que trabalhos diversos utilizam sistema de turnos variados.


Estado de amaurose, trauma de crânio e esquizofrenia

Na amaurose ou perda visual total, o indivíduo perde a capacidade de perceber a luz necessária a regulação do ritmo dia e noite e dessa forma fica dependendo de condicionamentos externos e sociais, nem sempre eficazes. Esta é uma situação clínica em que a melatonina tem provado ser benéfica. Outras situações clínicas como no trauma de crânio e na esquizofrenia observa-se que os indivíduos tendem a assumir um ritmo polifásico com cochilos e despertares múltiplos nas 24 horas. O uso da melatonina ajuda a conciliar o ritmo monofásico de sono, ou seja o período de sono noturno e vigília diurna socialmente aceito.

O envelhecimento e a função cognitiva

Recentemente, estudos mostram que a redução de níveis liquóricos de melatonina se expressa antes da evidência clínica de demência sugerindo alterações precoces desse neurohormônio na doença de Alzheimer. Corroborando tal idéia, observa-se que o estado confusional do paciente demente piora no final do dia (síndrome do sol-poente ou sundown) e algum grau de melhora ocorre com a exposição a luz. O papel que a luz, o ritmo e a melatonina desempenham no estado cognitivo do idoso com ou sem demência ainda requer mais investigação. Avaliações prospectivas e de longa duração são as mais desejadas para a elucidação dessa questão.

Condições clínicas com influência circadiana provável

Algumas situações médicas revelam um ritmo que sugere a participação de controles circadianos. A asma é uma doença inflamatória que manifesta-se com freqüência durante a noite e as vezes é conhecida como asma noturna. Recentemente, nós mostramos que a melatonina melhora o sono de pacientes portadores de asma e não afeta a função respiratória. A doença vascular cerebral, o infarto cardíaco e a morte súbita do recém-nascido são outras doenças que aparecem mais durante a madrugada sugerindo uma preferência nas 24 horas. Alterações adrenérgicas, respiratórias, mecanismos inflamatórios ou outros podem estar na gênese desses distúrbios.



Melatonina na doença de Parkinson : A doença de Parkinson (DP) é uma doença degenerativa que se manifesta mais com o avançar da idade porém pode manifestar-se também em adultos jovens. Ocorre perda das células da substância negra, produtoras de dopamina e na verdade apesar de ter sido descrita há 200 anos,  a etiologia ainda não é conhecida. A abordagem terapêutica da DP envolve o uso de Levodopa e outras substâncias. A progressão da doença associa-se a complicações diversas inclusive transtornos do humor e do sono que podem preceder a doença . Estudos tem sugerido um avanço de fase na DP. Diversas evidências experimentais mostram uma ação protetora da melatonina sobre a função dopaminérgica nos gânglios da base. Deve-se ressaltar que os estudos de gânglios da base em roedores freqüentemente não se relacionam com os de primatas. Os gânglios da base de primatas evoluíram de forma mais complexa o que se revela na manipulação metabólica diferenciada do MPTP e mais clinicamente evidente na expressão da mímica, muito mais complexa nos primatas. Porém, estudos, inclusive alguns utilizando primatas, sugerem que a melatonina protege a função dopaminérgica nos gânglios da base. É desnecessário dizer que evidências clínicas de médio e longo prazo são necessárias para que se possa inferir sobre esse assunto. Recentemente, através de um estudo duplo-cego, paralelo e controlado por placebo, nós avaliamos o efeito da melatonina sobre o sono na doença de Parkinson (dados não publicados). Nós mostramos que a melatonina (3mg durante 4 semanas) melhora a qualidade do sono sem alterar substancialmente as medidas de sono e sem alterar a função motora. A melatonina, por sua baixa toxicidade, provavelmente merece um ensaio de longa duração. Substâncias que reduzam as flutuações motoras, os períodos off e as alterações do sono e depressão são benvindas na DP. A melatonina reduziu as discinesias tardias em uma série reforçando o conceito de que a melatonina guarda uma relação com a neurotransmissão dopaminérgica.



Condições nosológicas com uma influência circadiana possível e potencial ação terapêutica da melatonina

Algumas neoplasias apresentam variação dia e noite e o uso de fármacos em horários diferentes influi sobre o aparecimento de toxicidade. O tratamento das leucemias tem mostrado uma variação da plaquetopenia dependente do horário de administração de alguns medicamentos. Vale a pena dizer que os estudos nessa área são recentes e necessários desde que há implicações diretas sobre a terapia.

A ação da melatonina como agente anti-neoplásico e como agente anti-oxidante é objeto de controvérsia.

Algumas outras questões também controversas, porém não menos importantes, são a evidência sobre efeito da melatonina na isquemia cerebral e na melhora do vasoespasmo associado a hemorragia cerebral. Redução dos efeitos de hepatotoxicidade e carditoxicidade também já foram descritos. Tais estudos necessitam de ampla confirmação antes da aceitação dessas evidências. Esse é o problema com uma boa parte dos ensaios clínicos nos quais o uso de padrão ouro, ou seja, estudos controlados, duplo-cego, randomizados tém que ser realizados em um número razoável de pacientes para que se possa gerar evidências. Antes que se inicie um uso clínico há ainda que considerar os efeitos de médio e longo prazo. A história tem provado que o aparecimento de algumas reações medicamentosas cruzadas só são conhecidas após algum tempo de uso clínico.

Para finalizar deve ser dito que não se conhecem os efeitos de longo prazo da melatonina e que algumas reações como fadiga, cefaléia, tontura e irritabilidade já foram descritas. Pode-se afirmar que estudos mostram que a melatonina é uma substância de baixa toxicidade e de uso seguro principalmente se comparada a diversos fármacos de uso comum, particularmente alguns hipnoindutores. Trata-se de agente farmacológico ativo, com propriedades terapêuticas comprovadas em várias situações clínicas.  É possível que conhecimentos futuros sobre a melatonina venham a acrescentar sobre as propriedades fisiológicas e farmacológicas desse hormônio natural.

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fonte: http://www.sbpcnet.org.br/livro/57ra/programas/CONF_SIMP/textos/veralicebruin.htm  



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